代谢重排和氧化还原平衡在癌症中起着关键作用。细胞衰老是肿瘤发生的屏障，但在肿瘤细胞中被鲜为人知的机制所绕过。在本研究中作者报道了一种多酶复合物，它通过将还原当量从NADH转移到NADP+来重新编程NAD代谢。这种氢化物转移复合物(HTC)由苹果酸脱氢酶1、苹果酸酶1和胞质丙酮酸羧化酶组装而成。

HTC存在于癌细胞或缺氧细胞胞浆中的分相体中，可与重组蛋白在体外组装。HTC在衰老细胞中被抑制，但被p53失活诱导。HTC酶在小鼠和人类前列腺癌模型中高度表达，它们的失活会触发衰老。HTC的外源表达足以绕过衰老，将细胞从复合I抑制剂中解救出来，并与致癌的RAS协同转化原代细胞。

衰老是一种广泛作用的肿瘤抑制机制，携带致癌基因突变的细胞由于线粒体功能障碍、氧化应激、dna损伤和肿瘤抑制因子激活的慢性状态而不能扩张。线粒体功能障碍是衰老细胞对短端粒或癌基因作出反应的标志。

与非衰老细胞相比，线粒体功能障碍相关衰老的特征是nad+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)/nadh比值降低，活性氧(Ros)增加，ATP降低。这会诱使糖酵解增加以维持生存能力。由于感官的抑制通常先于转化，因此了解癌细胞如何克服衰老所特有的细胞增殖障碍(包括线粒体功能障碍)是很重要的。

衰老细胞线粒体功能障碍的起源尚不清楚。在癌基因诱导的衰老(Ois)过程中，几种蛋白质被作为降解的目标，影响细胞增殖所需的各种过程。其中一种蛋白是信号转导和转录激活因子3(Stat3)，它调节细胞核内的转录和线粒体中的电子传递和氧化磷酸化。致癌RAS蛋白转化细胞需要STAT3的线粒体功能。造血干细胞中STAT3的缺失会导致线粒体功能障碍、ROS产生过多和血细胞过早老化。总而言之，这些研究表明，STAT3的线粒体功能可能是防止衰老所必需的。

为了发现补偿线粒体功能障碍并允许肿瘤细胞规避衰老的细胞途径，作者使用了几种细胞衰老模型。作者发现，STAT3缺失引起的衰老需要降低NAD+/NADH比值，而NAD+/NADH比值是由p53和视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)肿瘤抑制因子的作用维持的。P53和Rb抑制一种酶复合物，该复合物催化代谢循环，转移氢化物阴离子(H)。从NADH到NADP+，从而再生NAD+并供应NADPH。

这种氢化物转移复合物(HTC)由苹果酸酶1(ME1)、苹果酸脱氢酶1(MDH1)和丙酮酸羧化酶(PC)组成，可以与纯化的蛋白质在体外组装。作者还对HTC的生物物理特性以及其补偿线粒体功能障碍和促进肿瘤发生的能力进行了研究。引人注目的是，即使在没有p53的情况下，抑制HTC也能阻止肿瘤细胞的衰老，揭示了针对这种以前未被认识的代谢的治疗潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Sebastian Igelmann et al. A hydride transfer complex reprograms NAD metabolism and bypasses senescence. Mol Cell. 2021 Sep 16;81(18)：3848-3865.e19. doi： 10.1016/j.molcel.2021.08.028.